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¿Existe un vínculo entre el colesterol y el COVID-19?

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¿Existe un vínculo entre el colesterol y el COVID-19?

Por la Dra. Poonam Balaji

                 El COVID-19 es particularmente devastador para personas de la tercera edad y personas con morbilidades como hipertensión, diabetes y enfermedades cardíacas1. La tabla que sigue (utilizando datos de la ciudad de Nueva York) muestra que la mayoría de las muertes causadas por el COVID-19 ocurren en personas mayores de 65 años, totalizando casi 75% de todas la muertes 2.

COVID-19 y las personas jóvenes

                Una de las pocas notas positivas de la pandémica del COVID-19 es que los niños son en su mayoría asintomáticos o muestran síntomas leves. Por otra parte los niños no muestran disciplina en mantener distancia física, en la higiene y muchos aún están aprendiendo a cubrirse la boca cuando tosen o estornudan. Ya que los niños tienen que estar en presencia de adultos, muchas veces mayores de edad, y no muestran síntomas el brote se hace mucho más difícil controlar.

                Durante el brote de SARS en el 2002-2003, que infectó a más de 8000 personas y resulto en 774 muertes3, se observó una tendencia similar de que ninguna muerte ocurrió en niños menores de 12 años. Solo ochenta casos confirmados y 55 sospechados entre niños fueron reportados durante ese brote. Los niños parecen estar protegidos. Aun no comprendemos las razones de esa desigualdad entre adultos y niños.

                Entender la causa y el mecanismo que protege a los niños de infecciones por virus del grupo corona-virus podría proveer importantes herramientas para enfrentar la pandemia del COVID-19 y evitar  futuros brotes.

Edad de muertes por COVID-192

 

Entrada de SARS-CoV2 a las células humanas

                Por más de cien años la comunidad científica ha intentado clasificar a los virus como “viviente” o “no viviente” sin llegar a un consenso. Uno de los requisitos fundamentales de los seres vivientes es la habilidad de reproducirse. Los virus son partículas infecciosas microscópicas que no se pueden reproducir de manera independiente. Estas partículas utilizan las proteínas y moléculas de seres vivientes para replicarse. Los virus se encuentran en un área neutral entre “viviente” y “no viviente”. Cuán difícil resulta pensar que una partícula tan pequeña y tan poco definida impacta tantas cosas en nuestro mundo.

Wikipedia: 3D medical animation coronavirus structure

 

                El proceso de replicación viral comienza con la entrada de un virión a la célula. Para los coronavirus esto ocurre a través de la proteína pico (“spike”/S-protein en inglés) que se encuentra en la superficie. La proteína que se encuentra en células humanas e interactúa con el pico del virus se llama enzima de conversión de angiotensina (o ACE-2 por sus siglas en ingles). La interacción entre estas dos proteínas actúa como el reconocimiento de una llave en una cerradura y permite a los virus SARS-CoV14 y SARS-CoV25 reconocer y entrar en células  de manera específica.

La enzima de conversión de angiotensina (ACE-2) y el COVID-19

                La proteína ACE2 se expresa en los tejidos de nuestro tracto respiratorio, los pulmones, el corazón, los intestinos, los riñones y los tejidos vasculares. ACE2 es un componente importante que regula la presión arterial a través de sus efectos en la concentración de minerales y fluidos en el cuerpo humano. Esta proteína además participa en la inflamación y en la sanación de daño. La expresión de ACE2 en los tejidos del tracto respiratorio, la boca y la nariz actúa como una entrada al SARS-CoV2. De esta manera sería interesante conocer si el receptor tiene algún rol en la diferencia en contagio y severidad del COVID-19 en adultos.

             Desafortunadamente no es tan fácil saber esto. Los datos que hemos obtenido de estos estudios difieren. Los estudios iniciales sugerían que al expresión de esta proteína era menor en niños que en adultos6, lo cual explicaría la discrepancia en contagio de COVID-19. Pero estudios más recientes (depositados en el repositorio de pre-publicación) indican que la proteína ACE-2 es mayor en jóvenes que en adultos7. Esto nos obliga a buscar mejores respuestas.

¿Juega el colesterol un rol en la infección de SARS-CoV2?

                En un artículo recientemente publicado en BioRxiv, científicos de la institución Scripps de la Florida en Estados Unidos sugieren que el colesterol participa en infección y severidad de COVID-198. El colesterol se encuentra en todo el cuerpo humano ya que es un componente estructural de las membranas celulares. La acumulación de colesterol en tejidos aumenta con la edad y contribuye a morbilidades como la ateroesclerosis, la hipertensión y los derrames, entre otros. ¿Existe un vínculo entre el colesterol, la edad y el COVID-19?

                Se conoce que los virus de ARN positivos, como lo son los coronavirus, entran en las células humanas a través de un proceso llamado endocitosis a través de regiones de la membrana celular llamadas balsas lipídicas (“lipid rafts” en inglés)9. Estas micro-regiones de la membrana celular están compuestas por el colesterol y esfingolípidos, dos tipos de ácidos grasos estructurales. Estas balsas lipídicas son esenciales al transporte de materiales del exterior de la célula a su interior10. Desafortunadamente los virus aprovechan esa función de los ácidos grasos para entrar en la célula.

                Scott B. Hansen y sus colegas demuestran en el artículo que la entrada de SARS-CoV2 depende de la presencia de colesterol8. La presencia de altos niveles de colesterol altera la composición de balsas lipídicas, aumentando su número y tamaño. Reducir el nivel de colesterol resulta en una disminución de las balsas.

Comportamientos que alteran los niveles de colesterol

                  El aumento de colesterol en células es una consecuencia natural de envejecer y de la inflamación. Comportamientos como fumar en conjunto con morbilidades como la diabetes, ateroesclerosis de igual manera alteran la composición de la membrana celular. El cambio en la composición de la membrana ofrece un interesante mecanismo de entrada para el SARS-CoV2 a las células de personas con estos comportamientos, morbilidades y edades.

                   Además, el grupo reporta que la alteración de niveles de colesterol causa un aumento de la proteína ACE-2 a los lugares de entrada del virus aunque la presencia de ACE2 en balsas lipídicas es controversial11. Este aumento provee un mecanismo donde el virus entra en contacto con la célula. La interacción entre el virus y las proteínas en la membrana celular puede alterar las balsas lipídicas basado en la concentración de colesterol. Esto puede facilitar la entrada del virus a la célula. Basado en estos resultados los autores sugieren que el colesterol puede tener un rol en la mortalidad del COVID-19.

                   Otros estudios han demostrado que la presencia de colesterol es importante a la entrada de otros tipos de virus y para su replicación9. El estudio de Hansen et al., sugiere que este es el caso para SARS-CoV2, aunque estudios adicionales que confirmen este mecanismo son necesarios.

Resumen y recomendaciones

                  Aunque el estudio sugiere una nueva explicación para la mortalidad de personas mayores por el COVID-19 es importante considerar que el estudio es una pre-publicación. El sitio web bioRxiv advierte: “hemos recibido muchos artículos acerca de SARS-CoV2. Estos informes no han sido verificados por colegas. Los informes no deben ser considerados concluyente, un guía de práctica clínica o de comportamiento de salud, ni deben ser compartidos en medios informativos como información establecida.”

                   Es importante estipular que este estudio fue realizado en cultivo celular y no en organismos de modelaje biológico por lo que los mecanismos pueden variar de los observados en tejidos, órganos y organismos.

                  En resumen, las personas mayores de 65 años son particularmente vulnerables a la mortalidad por COVID-19. Los comportamientos como fumar, falta de ejercicio y consumir dietas altas en grasas saturadas aumentan el colesterol. Aquí compartimos un mecanismo sugerido para explicar porque la edad y presencia de morbilidades resulta en peores resultados clínicos en estas poblaciones.

                  Por el momento, durante la pandémica, no se puede establecer una correlación entre el colesterol y la mortalidad por el COVID-19. En el futuro los epidemiólogos utilizaran datos demográficos y el análisis estadístico para ayudarnos a entender como el colesterol puede contribuir a empeorar la prognosis de COVID-19 y que comportamientos nos pueden ayudar a evitar contagio y a reducir severidad o mortalidad.

Acerca de Poonam Balaji:

                  Una científica con doctorado en fisiología cardiovascular y biología molecular de la Universidad Estatal de Ohio (OSU). Poonam tiene sobre quince años de experiencia y siente pasión por la ciencia y la medicina. La escritura y comunicación científica son nuevos intereses que cultiva. Puedes encontrar otros artículos de su autoría en su sitio web (inglés): https://cuppa.science.blog/

Referencias:

  1. Chen, T. et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: Retrospective study. BMJ 368, (2020).
  2. Worldometer. Age of Coronavirus Deaths. https://www.worldometers.info/coronavirus/coronavirus-age-sex-demographics/ (2020).
  3. Phan, T. Genetic diversity and evolution of SARS-CoV-2. Infect. Genet. Evol. 81, 104260 (2020).
  4. Kuhn, J. H., Li, W., Choe, H. & Farzan, M. Angiotensin-converting enzyme 2: A functional receptor for SARS coronavirus. Cell. Mol. Life Sci. 61, 2738–2743 (2004).
  5. Wang, Q. et al. Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2. Cell 1–11 (2020) doi:10.1016/j.cell.2020.03.045.
  6. Bunyavanich, S., Do, A. & Vicencio, A. Nasal Gene Expression of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Children and Adults. JAMA 323, 2427 (2020).
  7. Miguel E. Ortiz Bezara, Andrew Thurman, Alejandro A. Pezzulo, Mariah R. Leidinger, Julia A. Klesney-Tait, Philip H. Karp, Ping Tan, Christine Wohlford-Lenane, Paul B. McCray, Jr., D. K. M. Heterogeneous expression of the SARS-Coronavirus-2 receptor ACE2 in the human respiratory tract. (2020) doi:10.1101/2020.04.22.056127.
  8. Wang, H., Yuan, Z., Pavel, M. A. & Hansen, S. B. The role of high cholesterol in age-related COVID19 lethality. bioRxiv 15, 2020.05.09.086249 (2020).
  9. Ilnytska, O. et al. Enteroviruses harness the cellular endocytic machinery to remodel the host cell cholesterol landscape for effective viral replication. Cell Host Microbe 14, 281–293 (2013).
  10. Brown, D. A. Lipid Rafts. in Encyclopedia of Biological Chemistry 741–744 (Elsevier, 2013). doi:10.1016/B978-0-12-378630-2.00185-7.
  11. Tang, T., Bidon, M., Jaimes, J. A., Whittaker, G. R. & Daniel, S. Coronavirus membrane fusion mechanism offers as a potential target for antiviral development. Antiviral Res. 104792 (2020) doi:https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104792.

SARS-CoV2 y el desarollo de COVID-19

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El SARS-CoV2 es el virus que causa COVID-19

         El COVID-19 es una enfermedad respiratoria causada por el virus SARS-CoV2. Un virus es un pequeño paquete de ácidos nucleicos cubiertos por una capa de proteína como protección del ambiente. Si el virus logra entrar en una célula huésped apropiada, este paquete de ácidos nucleicos contiene las instrucciones para producir copias dentro de la célula. Este virus se descubrió en China en Diciembre del 2019 y de allí su nombre. La enfermedad causada por el virus SARS-CoV2 se llama “Corona Virus Disease 2019” en inglés y se abrevia COVID-19. Este es el ciclo de replicación de un virus como el SARS-CoV2 en una célula humana:

Ciclo de replicación de un virus de ARN.

Un virus de ARN entra en una célula y utiliza los procesos celulares para hacer copias de si mismo. El SARS-CoV2 tiene este tipo de ciclo de replicación. Cuando SARS-CoV2 sale de la célula a través de exocitosis no hace daño a la célula.

       Cuando se describe un virus que hasta entonces era desconocido las autoridades de salud y científicas se enfocan en obtener los siguientes datos: el origen del virus, la secuencia genómica (el genoma), el método de transmisión, la efectividad de la transmisión, los síntomas y como progresa la enfermedad en los pacientes. Esta estrategia produce herramientas que ayudan a los pacientes a controlar la infección en individuos, reducir las infecciones en la población, predecir futuras epidemias y evitar pandemias.

El SARS-CoV2 parece estar relacionado al SARS-CoV1 que fue responsable de una epidemia (SARS 2002-2003) que se desarrolló en el sud-este asiático. No hay evidencia que este virus haya sido desarollado como un arma biológica.

          El SARS-CoV2 parece estar relacionado al SARS-CoV1 que fue responsable de una epidemia (SARS 2002-2003) que se desarrolló en el sud-este asiático (Gorbalenya et al., 2020). Ambos son parte de un grupo de virus que infectan a muchos mamíferos. En los seres humanos, infección por coronavirus causa enfermedades respiratorias como el catarro (resfriado) común. Se estima que los coronavirus son responsables de hasta una tercera parte de los resfriados (Maier, Bickerton, & Britton, 2015). Ambos virus SARS-CoV fueron inicialmente descubiertos en murciélagos (Benvenuto et al., 2020).

COVID-19 es una enfermedad zoonótica

         Ocasionalmente pude ocurrir un cambio pequeño a la secuencia (mutación) del material genético del virus que puede alterar su habilidad infecciosa. En lugares donde los murciélagos se albergan en proximidad a seres humanos, los virus pueden ser transferidos del animal al ser humano. La transmisión de una enfermedad de origen animal a un ser humano se conoce como zoonosis (o enfermedad zoonótica). Algunas veces, el virus pasa del animal reserva a un animal intermediario, que podría ser un animal doméstico. Este es el caso de los camellos que transmiten otro tipo de coronavirus (MERS) a los seres humanos. El SARS-CoV2 que causa COVID-19 no se transmite de animales domésticos a seres humanos. Los gatos si pueden infectarse y transmitir SARS-CoV2 a otros gatos, y por lo tanto se deben considerar un almacén para el virus (Shi et al., 2020).

El SARS-CoV2 que causa COVID-19 no se transmite de animales domésticos a seres humanos.

         Transmisión de un animal a otro, como de murciélago o vaca a ser humano ocurre muy raramente, ya que hay proteínas en la superficie del virus que han evolucionado para infectar específicamente a un organismo. Ya que los murciélagos tienen sistemas de inmunidad muy tolerantes, los virus pueden permanecer en esta población por largos periodos de tiempo (siglos o milenios) adquiriendo mutaciones que le permiten pasar a otras especies (Parrish et al., 2008). Determinar la fuente del virus nos ayuda a entender cuán diferente es el virus que infecta a los seres humanos del virus que se encuentra en los animales silvestres. Esta información es además útil para determinar la presencia del virus en una región y para predecir posibles epidemias.

Cambios a la secuencia también proveen posibles drogas que impiden la infección y nos ayudan a desarrollar vacunas efectivas.

Las secuencias genomicas proveen información importante

        La frecuencia con la que ocurren mutaciones en el virus es importante porque nos revela el origen del virus (Benvenuto et al., 2020). Nextstrain.org publica una gráfica semanal con información pública que nos ayuda a entender cómo se utilizan los cambios moleculares para ver la dispersión del virus. Cambios a la secuencia también proveen posibles drogas que impiden la infección y nos ayudan a desarrollar vacunas efectivas. La siguiente figura resume el ciclo de replicación de un virus y presenta oportunidades que se están utilizando para desarrollar medicamentos (Smith, Bushek, & Prosser, 2020).

 

Los medicamentos hydroxycloroquina y cloroquina evitan que el virus entre a la célula o salga de una célula infectada para infectar a otras. Los medicamentos remdesivir y favipiravir inhiben la replicación de ácidos nucleicos evitando que el virus pueda crear copias. Todos estos tratamientos son experimentales y sólo deben ser utilizados bajo supervisión de un profesional de la salud.

         La secuencia completa del genoma del virus SARS-CoV2 ha sido determinada, publicada y se encuentra disponible de manera pública. Una característica importante que se puede determinar a través de la secuencia del genoma es la estructura de la proteína “spike” en la superficie del virus se utiliza como un tipo de “llave” molecular para entrar en la célula.

         Cuando esta proteína entra en contacto con la “puerta” que se encuentra en la superficie de la célula, comienza un proceso de transformar a esa célula en un sistema de replicación para el virus. Estas réplicas virales salen de la célula (a veces causando daño) e infectan otras células. La proteína que funciona como una puerta al SARS-CoV2 en las células humanas se llama ACE-2 y se encuentra en muchas células del cuerpo humano. Esta proteína es la misma que utiliza el SARS-CoV1 para entrar en las células de los seres humanos (Wang et al., 2020).

Los virus causan reacciones inmunes potentes

        Cuando un virus entra en una célula y la transforma a un aparato de replicación, esa célula ya no lleva a cabo su actividad normal. Si el virus infecta células que componen los vasos sanguíneos o las vías respiratorias, el cuerpo no será capaz de mover la sangre o transportar gases (oxígeno y dióxido de carbono). Las células infectadas envían mensajes al sistema inmune del cuerpo indicándole que contienen ácido nucleico extraño.

Las células infectadas envían mensajes al sistema inmune del cuerpo indicándole que contienen ácido nucleico extraño. Después de enviar esa la señal las células infectadas intentan inhibir la replicación del virus.

         Algunos coronavirus tienen un mecanismo interesante que les permite evitar detección por el sistema inmune del organismo. Algunas de las proteínas que permanecen en la superficie de la célula, pero no se incorporan en un nuevo virus, pueden causar la fusión de la célula infectada con células vecinas no infectadas. Ya que la nueva célula fusionada incluye varios núcleos el virus continua replicándose sin necesidad de salir fuera de la célula y exponerse al sistema inmune (Maier et al., 2015). En la actualidad no se conoce si el SARS-CoV2 utiliza este mecanismo de evasión.

         Después de enviar esa señal, las células infectadas intentan inhibir la replicación del virus. Sin embargo, cuando no detienen la replicación del virus, llevan a cabo un proceso ordenado de muerte celular conocido como apoptosis. Esto reduce aún más el funcionamiento de los tejidos y órganos que dependen de esas células. Si una célula muere de manera desordenada le causa daño a sus células vecinas y provoca una reacción del sistema inmune que resulta en una inflamación.

         La combinación de respuestas del cuerpo a la infección resulta en una pérdida de función de las células infectadas y en el caso del SARS-CoV2 que causa COVID19 falta de respiración (o disnea). Según continúa el proceso de inflamación, el tejido del tracto respiratorio y los órganos se llenan de líquido y pierden acceso a la circulación de sangre (edema).

Si los pulmones, corazón y riñones fallan, el resto del cuerpo no puede llevar a cabo las funciones normales para mantener la vida.

       Las células que componen esos tejidos no pueden desechar los productos de su actividad metabólica y no pueden intercambiar gases (oxígeno y dióxido de carbono). Esto causa daño a los órganos. Si los pulmones, corazón y riñones fallan, el resto del cuerpo no puede llevar a cabo las funciones normales para mantener la vida. La persona infectada cae en un coma fatal y muere. Esta es la progresión normal para una porción de los pacientes de COVID-19 (Huang et al., 2020).      

Recomendaciones

         Las autoridades de la salud recomiendan lo siguiente para restringir el número de infecciones y para evitar que los centros de salud sean abarrotados. Para aquellas personas asintomáticas:

  1. Desarrolla o mantén un estilo de vida saludable con enfoque en ejercitarte y una dieta balanceada
  2. Practica distanciamiento social manteniéndote a un mínimo de seis pies/dos metros de otras personas en lugares públicos
  3. Lávate las manos con frecuencia
  4. Cúbrete la boca antes de estornudar o toser
  5. Manténte informado. Puedes usar los recursos que se encuentran al final de este documento.

         Para aquellas personas que tienen síntomas de un resfriado (fiebre, tos, dolor de garganta, etc.) se recomienda:

  1. Quédate en casa. Toma tu temperatura e intenta controlar la fiebre con medicamentos sin receta (acetaminophen o aspirina).
  2. Si no logras controlar la fiebre después de un día de tratamiento o si la tos causa fatiga y te deja sin aliento, llama a tu médico o a un hospital.

         Si tiene síntomas de pulmonía  (falta de aliento y tos continua) o has estado expuesta a una persona con COVID-19 debes:

  1. Llamar a tu médico.
  2. Comunícate con familiares y amigos con los que hayas interactuado en los cinco días previos y pídeles que se queden en casa.

         Puedes encontrar más recursos en esta página. Un resumen de la información contenida en este artículo y recursos adicionales se encuentra aquí.

Bibliografía:

Benvenuto, D., Giovanetti, M., Salemi, M., Prosperi, M., De Flora, C., Junior Alcantara, L. C., … Ciccozzi, M. (2020). The global spread of 2019-nCoV: a molecular evolutionary analysis. Pathogens and Global Health, 00(00), 1–4. https://doi.org/10.1080/20477724.2020.1725339

Gorbalenya, A. E., Baker, S. C., Baric, R. S., de Groot, R. J., Drosten, C., Gulyaeva, A. A., … Ziebuhr, J. (2020). The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2. Nature Microbiology, 5(4), 536–544. https://doi.org/10.1038/s41564-020-0695-z

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., … Cao, B. (2020). Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. The Lancet, 395(10223), 497–506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

Maier, H. J., Bickerton, E., & Britton, P. (2015). Coronaviruses: Methods and protocols. Coronaviruses: Methods and Protocols, 1282(1), 1–282. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-2438-7

Parrish, C. R., Holmes, E. C., Morens, D. M., Park, E.-C., Burke, D. S., Calisher, C. H., … Daszak, P. (2008). Cross-Species Virus Transmission and the Emergence of New Epidemic Diseases. Microbiology and Molecular Biology Reviews, 72(3), 457–470. https://doi.org/10.1128/mmbr.00004-08

Shi, J., Wen, Z., Zhong, G., Yang, H., Wang, C., Huang, B., … Bu, Z. (2020). Susceptibility of ferrets, cats, dogs, and other domesticated animals to SARS–coronavirus 2. Science, 7015(April), eabb7015. https://doi.org/10.1126/science.abb7015

Smith, T., Bushek, J., & Prosser, T. (2020). COVID-19 Drug Therapy Highlights : Antimicrobials with potential activity against SARS-CoV-2 : Clinical Drug Information, (Cdc), 1–21.

Wang, Q., Zhang, Y., Wu, L., Niu, S., Song, C., Zhang, Z., … Qi, J. (2020). Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2. Cell, 1–11. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.045