Avances en la investigación del COVID-19
Varias publicaciones en las últimas semanas han comenzado a enfocarse en las diferencias en los pacientes de COVID-19. Aunque conocemos que hay poblaciones “especificas” que se afectan de manera más severa que otras (hombres, personas de la tercera edad, aquellos con morbilidades) no se conoce precisamente porque esto ocurre.
Muchos grupos de investigación a nivel mundial han estado investigando estas diferencias. La Dra. Balaji compartió investigación del grupo de Wang, Hansen y sus colegas que sugiere que la composición de las membranas, que varía naturalmente a través de la vida de la persona, puede ser responsable por aumentos en contagio y posiblemente la severidad de la infección por COVID-19. Por otra parte, grupos de investigación han examinado otros aspectos de las diferencias entre los pacientes para determinar si hay diferencias adicionales que puedan explicar esas discrepancias y que puedan proveer oportunidades diagnósticas o terapeúticas.
Aumento en los casos de COVID-19 en Puerto Rico en las últimas dos semanas (12-julio-2020 a 26-julio-2020). Esta gráfica muestra el porcentaje de aumento en las últimas dos semanas (intensidad de color del círulo) y representa el número cumulativo/total de casos (tamaño del círculo). El color de cada municipio representa la edad media de la población. Datos de JHU-CSSE.
Aumento en los casos de COVID-19 en los Estados Unidos de América en las últimas dos semanas (12-julio-2020 a 26-julio-2020). Esta gráfica muestra el porcentaje de aumento en las últimas dos semanas (intensidad de color del círulo) y representa el número cumulativo/total de casos (tamaño del círculo). El color de cada condado representa la edad media de la población. Datos de JHU-CSSE.
Repaso de COVID-191
El COVID-19 es una enfermedad causada por la infección con el virus SARS-CoV2. La entrada del virus a una célula le permite replicarse e infectar a otras células. Como consecuencia de la entrada del virus la función de la célula, los tejidos y los órganos deterioran y posiblemente fallen en sus funciones normales. El reconocimiento de la infección por el sistema inmune comienza una respuesta en contra del virus, al menos inicialmente.
En casos severos y críticos de COVID-19, aquellos que tienen la tasa de mortalidad más alta, hay evidencia de linfopenia (una reducción de células B y células T del sistema inmune) y de la entrada de células de origen mieloide. Estas células mieloides son parte de una respuesta temprana a la infección y no son aptas para la respuesta a una infección viral.
Durante el transcurso del COVID-19 parece que una respuesta temprana da lugar a una respuesta tardía que es inefectiva o ausente en una porción de los afectados. La inflamación causada por la respuesta tempana aparentemente incapacita la expansión de células T e induce la muerte a células inmunes presentes.
Diferencias en las poblaciones de células T en pacientes de COVID-192
Un perfil de la variedad de células T y sus funciones se ha revelado en una investigación llevada a cabo por Mathew y otros en 125 pacientes utilizando citometría de flujo y pre-publicada en el repositorio bioRxiv.org. Los pacientes examinados pertenecen principalmente a las poblaciones de mayor riego de desarrollar COVID-19 severo o crítico, hombres mayores de sesenta años. Los pacientes son 68% afro-americanos. El 83% del total de los pacientes tiene factores de riesgo a la salud cardiovascular.
Cerca de una quinta parte de los estudiados tienen el sistema inmune suprimido (18%) por causas ajenas al COVID-19. La mayoría de los pacientes habrían recibido algún tipo de tratamiento para controlar el COVID-19 (45% hydroxycloroquina, 31% esteroides antiinflamatorios, 29% remdesivir). El impacto de estas diferencias no se examinó en el estudio y debe ser examinado en estudios subsecuentes.
El árbol familiar de una célula hematopiética. Las células hematopoiéticas llevan a cabo procesos sistémicos desde la oxigenación y reparación de tejidos hasta la eliminación de patógenos. Esta gráfica presenta el parentesco entra los linfocitos T y las células mieloides. Estas células llevan a cabo funciones inmunes diferentes. La presencia o ausencia de conjuntos de estas células producen la variedad de respuestas del sistema inmune. En la enfermedad de COVID-19 la ausencia de linfocitos T causa una débil respuesta inmune que puede resultar en daño al tejido adyacente.
Además, 75% de estos pacientes además demostraban aumentos en indicadores de inflamación, respuesta inmune, coagulación y muerte celular. La citoquina inflamatoria IL-6 estaba elevada en la mayoría de los casos (88%).
En su estudio estos investigadores compararon esta población de 125 individuos con personas que nunca han tenido COVID-19 y un grupo que ha tenido la enfermedad pero ya se han recuperado (grupos control). Sus hallazgos sugieren que hay tres poblaciones de pacientes de COVID-19 basados en la activación de las células T.
Su estudio confirmó el síntoma clínico de linfopenia o reducción de células B o T. Aunque en pacientes de COVID-19 se encuentra un aumento de células blancas, la aparente paradoja se resuelve porque el aumento es en células mieloides y no en células de origen linfoide.
Los investigadores identificaron tres tipos de paciente basados en la presencia de proteínas en la membrana celular y de los resultados clínicos. Discrepancias o alteraciones de la diversidad de celulas T impactán la regulación de la respuesta inmune. Este hallazgo puede identificar factores de progreso, respuesta a tratamientos y supervivencia en pacientes de COVID-19.
Las reducciones en células T son más pronunciadas en una fracción llamada células T CD8. Las células T se dividen principalmente en dos grupos, las CD4 y las CD8. Las células T CD4 se llaman células de auxilio (inglés “helper”), y su rol principal es organizar la respuesta inmune estimulando las funciones de otras células del sistema inmune y restringiendo el daño a tejido aledaño. Este tipo de célula es el afectado en personas con el virus VIH. Las células CD8 a veces se les conoce como células cito tóxicas (inglés “killer”) porque producen potentes señales a células infectadas para iniciar un proceso de muerte celular que limita la infección.
Examinando las proteínas presentes en las membranas celulares a través de citometría de flujo los investigadores logran identificar tres tipos de paciente basados en estas proteínas y la prognosis del paciente. Algunos pacientes tenían un perfil que indicaba que sus células T CD4 se encontraban altamente activadas con células CD8 aparentemente sobre activadas y exhaustas. Un segundo grupo con células T CD8 altamente activadas, pero una débil respuesta de CD4. Finalmente un tercer grupo al que corresponde una quinta parte de los examinados que no tenía respuesta de ninguna célula T. Los científicos no conocen los origines de estas diferencias.
Las discrepancias o diversidad en las poblaciones de células T tienen un impacto en la regulación de la respuesta inmune (células T CD4), el reclutamiento de células mieloides (T-CD4), inducción de muerte celular en células infectadas (células T CD8) y en la producción de anticuerpos (T-CD4). El hallazgo de estas diferencias entre los pacientes de COVID-19 puede ayudarnos a encontrar predictores del desarrollo y supervivencia en cada uno de los grupos. Nuestro conocimiento de las diferencias entre estos grupos además puede ayudar a investigadores y al personal médico a reducir la mortalidad, aumentar la recuperación y mejorar la prognosis a largo plazo de estos pacientes.
Síntomas y diferencias en la población afectada
Un estudio de China con más de 45,000 participantes encontró que el 81% de las personas infectadas presentan una versión leve de COVID-19 con síntomas como fiebre, tos, dolor de garganta y otros síntomas de catarro. Un catorce porciento de aquellas con COVID-19 tienen una versión severa de la enfermedad con fatiga y dificultad respiratoria (disnea). El resto (5%) sufre de una versión crítica de la enfermedad donde los pacientes sufren de fallo respiratorio y fallos en otros órganos.
Una discrepancia conocida es que un 25% de las personas infectadas con COVID-19 sufren de morbilidades (alta presión, diabetes, etc.), pero estos pacientes representan casi el 60% de los hospitalizados. La diferencia sugiere que estas morbilidades o sus causas agravan el COVID-19. Otra observación es la edad de aquellos que sufren de la enfermedad severa o critica. Los menores de 18 años típicamente tienen síntomas leves y la infección se limita al tracto respiratorio alto (boca, nariz, garganta) y en muy raras circunstancias necesitan hospitalización. En casos muy raros se ha encontrado niños con infección por SARS-CoV2 y una inflamación sistémica en niños de ascendencia europea.
Diferencias en poblaciones con exposición a otros virus3
Otro estudio reciente ha examinado a pacientes de COVID-19 con interés en su infección previa por otros virus. Kadambari y sus colegas sugieren que puede haber diferencias en la respuesta a COVID-19 basados en la infección por citomegalovirus (CMV), un virus que afecta a porcentajes altos de la población humana. Generalmente la infección por CMV no tiene consecuencia, aunque en personas con sistemas inmunes frágiles puede causar serias complicaciones de salud. Una vez que una persona se infecta con CMV tiene la infección por el resto de su vida, es decir el virus permanece de manera latente.
Al envejecer el sistema a inmune pierde efectividad y como consecuencia los adultos con infección previa por CMV pueden tener complicaciones. El virus de CMV puede suprimir el sistema inmune, y en concierto con la reducción natural de la función inmune, puede agravar problemas de salud. Este grupo de investigadores sugiere que al envejecer perdemos un importante regulador del sistema inmune, las células T, y la presencia de CMV aumenta las consecuencias de esta pérdida.
Las respuestas organizadas por las células T son altamente específicas. Por ejemplo, las células T dedicadas a detectar y controlar la infección por CMV no pueden participar en la defensa contra otros virus, como el COVID-19. En personas que han tenido una infección por CMV el porcentaje de células T que están disponibles para luchar contra el COVID-19 puede ser reducido debido al enfoque del sistema inmune en eliminar la infección de CMV latente.
Esta falta de células T puede ser responsable de la falta de regulación a nuevos patógenos y antígenos y puede causar la respuesta inmune conocida como “tormenta de citoquinas” donde moléculas inflamatorias causan daño a tejido adyacente. Esta ausencia de regulación, en conjunto con las morbilidades en personas de edad avanzada podría explicar la alta mortalidad observada en esta población.
el desarrollo de la condición severa de COVID-19
Autopsias a víctimas de COVID-19 revelan espacios de aire en los pulmones llenos de macrófagos y células mononucleares, algunas de las células de origen mieloide. En estas autopsias además se encuentra inflamación del tejido vascular adyacente. Los espacios alveolares, las pequeñas bolsas de nuestros pulmones donde ocurre el intercambio de gases están llenos de líquido indicando una condición conocida como Síndrome Agudo de Fallo Respiratorio (ARDS por siglas en inglés).
Los pacientes con ARDS tienen mayor probabilidad de morir y los sobrevivientes comúnmente sufren de fibrosis pulmonar y trombosis. La condición además predispone a los sobrevivientes a infecciones y síntomas sicológicos. En algunos casos estos síntomas se complican con trombosis en el resto del cuerpo y/o sepsis viral causando fallo de órganos y posiblemente la muerte.
Transmisión de SARS-CoV2
La transmisión del virus SARS-CoV2 principalmente ocurre a través de las gotitas de saliva que se produce al hablar con otros en cercanía. Los infectados con SARS-CoV2 pueden no mostrar síntomas por hasta 11 días, aunque en general los síntomas se manifiestan durante la primera semana de la infección. La mayor parte de los contagios ocurre entre personas que no muestran síntomas. Aunque la transmisión de personas infectadas pero asintomáticas se considera poco común, se sugiere mucha precaución ya que no hay manera de distinguir a aquellas personas asintomáticas de las personas que son pre-sintomáticas (infectadas pero no aun no muestran síntomas).
Para evitar la transmisión se sugiere que las personas que se encuentran fuera de su hogar mantengan distanciamiento físico. En situaciones donde no se pueda evitar estar en proximidad a otros se sugiere el uso de máscaras que cubran la boca y nariz para reducir la emisión de gotitas de saliva. Fuera de los laboratorios no hay evidencia que el virus pueda permanecer en el aire (como un aerosol) por largo tiempo.
Aunque el virus puede permanecer en superficies no permeables (como el acero inoxidable o los plásticos) hasta cuatro días, el riesgo de contagio a través de contacto con estas superficies es poco probable. Si tocas una superficie fuera de tu casa, utiliza agua y jabón para lavarte las manos antes de tocarte la cara. Si no hay agua y jabón disponible puedes usar un desinfectante. También debes evitar tocarte la cara en lugares públicos.
Tratamiento
Más del 75% de los pacientes hospitalizados requiere oxigenación. Para algunos de estos pacientes ayuda con la postura o relajantes musculares puede ayudar a aliviar los síntomas de dificultad respiratoria. Otros pacientes requieren oxigeno o intubación para sobrevivir.
El tratamiento de algunos pacientes incluye el uso de agentes anti-virales, aunque el tratamiento con algunos de ellos, como los agentes hydroxycloroquina y lopinavir, no han mostrado mejoría. Resultados iniciales positivos que indicaban que el uso de plasma de pacientes recuperados de COVID-19 y que contienen anticuerpos contra SARS-CoV2, han sido moderados por nuevos estudios que no han encontrado mejoría en pacientes críticos.
Las drogas inmunomoduladoras que reducen proteínas inflamatorias como IL-6 pueden controlar síntomas de la inflamación sin regulación y pueden reducir el daño a tejidos y órganos. Algunos estudios sugieren que el uso de esteroides inmunosupresores como la dexametasona o la metilprednisolona pueden controlar el daño del sistema inmune a otros tejidos y reducir las probabilidades de que un paciente sufra de ARDS. Es importante que estos beneficios sean evaluados por profesionales de la salud tomando en consideración el historial médico de los pacientes y los riesgos de desarrollar infecciones secundarias.
Los pacientes recuperados de COVID-19 requerirán asistencia médica, en algunos casos por muchos años. Sobrevivientes de condiciones sépticas comúnmente sufren de incapacitación física, deficiencia de conocimiento y un aumento en la probabilidad de desarrollar otras infecciones.
Las oportunidades de mejorar la condición de los pacientes de COVID-19 aumentan con nuestro conocimiento. Comprender las diferencias en la infección por SARS-CoV2, el desarrollo de COVID-19 y la recuperación de los pacientes nos permite mejorar la movilización de recursos a personas afectadas. Los efectos de la enfermedad sobre los afectados, las consecuencias de las estrategias de contención y los efectos mentales de la pandemia del COVID-19 sobre nuestra sociedad y el mundo continuaran por mucho tiempo.
Referencias
- Wiersinga, W. J., Rhodes, A., Cheng, A. C., Peacock, S. J. & Prescott, H. C. Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. Jama 2019, 1–13 (2020).
- Mathew, D. et al. Deep immune profiling of COVID-19 patients reveals patient heterogeneity and distinct immunotypes with implications for therapeutic interventions. bioRxiv Prepr. Serv. Biol. 8511, 1–29 (2020).
- Kadambari, S., Klenerman, P. & Pollard, A. J. Why the elderly appear to be more severely affected by COVID-19: The potential role of immunosenescence and CMV. Rev. Med. Virol. 1–5 (2020) doi:10.1002/rmv.2144.