¿Existe un vínculo entre el colesterol y el COVID-19?

Por la Dra. Poonam Balaji

                 El COVID-19 es particularmente devastador para personas de la tercera edad y personas con morbilidades como hipertensión, diabetes y enfermedades cardíacas¹. La tabla que sigue (utilizando datos de la ciudad de Nueva York) muestra que la mayoría de las muertes causadas por el COVID-19 ocurren en personas mayores de 65 años, totalizando casi 75% de todas la muertes ².

COVID-19 y las personas jóvenes

                Una de las pocas notas positivas de la pandémica del COVID-19 es que los niños son en su mayoría asintomáticos o muestran síntomas leves. Por otra parte los niños no muestran disciplina en mantener distancia física, en la higiene y muchos aún están aprendiendo a cubrirse la boca cuando tosen o estornudan. Ya que los niños tienen que estar en presencia de adultos, muchas veces mayores de edad, y no muestran síntomas el brote se hace mucho más difícil controlar.

                Durante el brote de SARS en el 2002-2003, que infectó a más de 8000 personas y resulto en 774 muertes³, se observó una tendencia similar de que ninguna muerte ocurrió en niños menores de 12 años. Solo ochenta casos confirmados y 55 sospechados entre niños fueron reportados durante ese brote. Los niños parecen estar protegidos. Aun no comprendemos las razones de esa desigualdad entre adultos y niños.

                Entender la causa y el mecanismo que protege a los niños de infecciones por virus del grupo corona-virus podría proveer importantes herramientas para enfrentar la pandemia del COVID-19 y evitar  futuros brotes.

Edad de muertes por COVID-19²

Entrada de SARS-CoV2 a las células humanas

                Por más de cien años la comunidad científica ha intentado clasificar a los virus como “viviente” o “no viviente” sin llegar a un consenso. Uno de los requisitos fundamentales de los seres vivientes es la habilidad de reproducirse. Los virus son partículas infecciosas microscópicas que no se pueden reproducir de manera independiente. Estas partículas utilizan las proteínas y moléculas de seres vivientes para replicarse. Los virus se encuentran en un área neutral entre “viviente” y “no viviente”. Cuán difícil resulta pensar que una partícula tan pequeña y tan poco definida impacta tantas cosas en nuestro mundo.

                El proceso de replicación viral comienza con la entrada de un virión a la célula. Para los coronavirus esto ocurre a través de la proteína pico (“spike”/S-protein en inglés) que se encuentra en la superficie. La proteína que se encuentra en células humanas e interactúa con el pico del virus se llama enzima de conversión de angiotensina (o ACE-2 por sus siglas en ingles). La interacción entre estas dos proteínas actúa como el reconocimiento de una llave en una cerradura y permite a los virus SARS-CoV1⁴ y SARS-CoV2⁵ reconocer y entrar en células  de manera específica.

La enzima de conversión de angiotensina (ACE-2) y el COVID-19

                La proteína ACE2 se expresa en los tejidos de nuestro tracto respiratorio, los pulmones, el corazón, los intestinos, los riñones y los tejidos vasculares. ACE2 es un componente importante que regula la presión arterial a través de sus efectos en la concentración de minerales y fluidos en el cuerpo humano. Esta proteína además participa en la inflamación y en la sanación de daño. La expresión de ACE2 en los tejidos del tracto respiratorio, la boca y la nariz actúa como una entrada al SARS-CoV2. De esta manera sería interesante conocer si el receptor tiene algún rol en la diferencia en contagio y severidad del COVID-19 en adultos.

             Desafortunadamente no es tan fácil saber esto. Los datos que hemos obtenido de estos estudios difieren. Los estudios iniciales sugerían que al expresión de esta proteína era menor en niños que en adultos⁶, lo cual explicaría la discrepancia en contagio de COVID-19. Pero estudios más recientes (depositados en el repositorio de pre-publicación) indican que la proteína ACE-2 es mayor en jóvenes que en adultos⁷. Esto nos obliga a buscar mejores respuestas.

¿Juega el colesterol un rol en la infección de SARS-CoV2?

                En un artículo recientemente publicado en BioRxiv, científicos de la institución Scripps de la Florida en Estados Unidos sugieren que el colesterol participa en infección y severidad de COVID-19⁸. El colesterol se encuentra en todo el cuerpo humano ya que es un componente estructural de las membranas celulares. La acumulación de colesterol en tejidos aumenta con la edad y contribuye a morbilidades como la ateroesclerosis, la hipertensión y los derrames, entre otros. ¿Existe un vínculo entre el colesterol, la edad y el COVID-19?

                Se conoce que los virus de ARN positivos, como lo son los coronavirus, entran en las células humanas a través de un proceso llamado endocitosis a través de regiones de la membrana celular llamadas balsas lipídicas (“lipid rafts” en inglés)⁹. Estas micro-regiones de la membrana celular están compuestas por el colesterol y esfingolípidos, dos tipos de ácidos grasos estructurales. Estas balsas lipídicas son esenciales al transporte de materiales del exterior de la célula a su interior¹⁰. Desafortunadamente los virus aprovechan esa función de los ácidos grasos para entrar en la célula.

                Scott B. Hansen y sus colegas demuestran en el artículo que la entrada de SARS-CoV2 depende de la presencia de colesterol⁸. La presencia de altos niveles de colesterol altera la composición de balsas lipídicas, aumentando su número y tamaño. Reducir el nivel de colesterol resulta en una disminución de las balsas.

Comportamientos que alteran los niveles de colesterol

                  El aumento de colesterol en células es una consecuencia natural de envejecer y de la inflamación. Comportamientos como fumar en conjunto con morbilidades como la diabetes, ateroesclerosis de igual manera alteran la composición de la membrana celular. El cambio en la composición de la membrana ofrece un interesante mecanismo de entrada para el SARS-CoV2 a las células de personas con estos comportamientos, morbilidades y edades.

                   Además, el grupo reporta que la alteración de niveles de colesterol causa un aumento de la proteína ACE-2 a los lugares de entrada del virus aunque la presencia de ACE2 en balsas lipídicas es controversial¹¹. Este aumento provee un mecanismo donde el virus entra en contacto con la célula. La interacción entre el virus y las proteínas en la membrana celular puede alterar las balsas lipídicas basado en la concentración de colesterol. Esto puede facilitar la entrada del virus a la célula. Basado en estos resultados los autores sugieren que el colesterol puede tener un rol en la mortalidad del COVID-19.

                   Otros estudios han demostrado que la presencia de colesterol es importante a la entrada de otros tipos de virus y para su replicación⁹. El estudio de Hansen et al., sugiere que este es el caso para SARS-CoV2, aunque estudios adicionales que confirmen este mecanismo son necesarios.

Resumen y recomendaciones

                  Aunque el estudio sugiere una nueva explicación para la mortalidad de personas mayores por el COVID-19 es importante considerar que el estudio es una pre-publicación. El sitio web bioRxiv advierte: “hemos recibido muchos artículos acerca de SARS-CoV2. Estos informes no han sido verificados por colegas. Los informes no deben ser considerados concluyente, un guía de práctica clínica o de comportamiento de salud, ni deben ser compartidos en medios informativos como información establecida.”

                   Es importante estipular que este estudio fue realizado en cultivo celular y no en organismos de modelaje biológico por lo que los mecanismos pueden variar de los observados en tejidos, órganos y organismos.

                  En resumen, las personas mayores de 65 años son particularmente vulnerables a la mortalidad por COVID-19. Los comportamientos como fumar, falta de ejercicio y consumir dietas altas en grasas saturadas aumentan el colesterol. Aquí compartimos un mecanismo sugerido para explicar porque la edad y presencia de morbilidades resulta en peores resultados clínicos en estas poblaciones.

                  Por el momento, durante la pandémica, no se puede establecer una correlación entre el colesterol y la mortalidad por el COVID-19. En el futuro los epidemiólogos utilizaran datos demográficos y el análisis estadístico para ayudarnos a entender como el colesterol puede contribuir a empeorar la prognosis de COVID-19 y que comportamientos nos pueden ayudar a evitar contagio y a reducir severidad o mortalidad.

Acerca de Poonam Balaji:

                  Una científica con doctorado en fisiología cardiovascular y biología molecular de la Universidad Estatal de Ohio (OSU). Poonam tiene sobre quince años de experiencia y siente pasión por la ciencia y la medicina. La escritura y comunicación científica son nuevos intereses que cultiva. Puedes encontrar otros artículos de su autoría en su sitio web (inglés): https://cuppa.science.blog/

Referencias:

1. Chen, T. et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: Retrospective study. BMJ 368, (2020).
2. Worldometer. Age of Coronavirus Deaths. https://www.worldometers.info/coronavirus/coronavirus-age-sex-demographics/ (2020).
3. Phan, T. Genetic diversity and evolution of SARS-CoV-2. Infect. Genet. Evol. 81, 104260 (2020).
4. Kuhn, J. H., Li, W., Choe, H. & Farzan, M. Angiotensin-converting enzyme 2: A functional receptor for SARS coronavirus. Cell. Mol. Life Sci. 61, 2738–2743 (2004).
5. Wang, Q. et al. Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2. Cell 1–11 (2020) doi:10.1016/j.cell.2020.03.045.
6. Bunyavanich, S., Do, A. & Vicencio, A. Nasal Gene Expression of Angiotensin-Converting Enzyme 2 in Children and Adults. JAMA 323, 2427 (2020).
7. Miguel E. Ortiz Bezara, Andrew Thurman, Alejandro A. Pezzulo, Mariah R. Leidinger, Julia A. Klesney-Tait, Philip H. Karp, Ping Tan, Christine Wohlford-Lenane, Paul B. McCray, Jr., D. K. M. Heterogeneous expression of the SARS-Coronavirus-2 receptor ACE2 in the human respiratory tract. (2020) doi:10.1101/2020.04.22.056127.
8. Wang, H., Yuan, Z., Pavel, M. A. & Hansen, S. B. The role of high cholesterol in age-related COVID19 lethality. bioRxiv 15, 2020.05.09.086249 (2020).
9. Ilnytska, O. et al. Enteroviruses harness the cellular endocytic machinery to remodel the host cell cholesterol landscape for effective viral replication. Cell Host Microbe 14, 281–293 (2013).
10. Brown, D. A. Lipid Rafts. in Encyclopedia of Biological Chemistry 741–744 (Elsevier, 2013). doi:10.1016/B978-0-12-378630-2.00185-7.
11. Tang, T., Bidon, M., Jaimes, J. A., Whittaker, G. R. & Daniel, S. Coronavirus membrane fusion mechanism offers as a potential target for antiviral development. Antiviral Res. 104792 (2020) doi:https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2020.104792.